El PD-1 es un receptor y una proteína de membrana que se descubrió en 1992. En los años siguientes se ha estudiado a profundidad y se han descrito sus características y su estructura (11). También, se le conoce como CD279 y el gen que codifica para PD-1 es el pdcd1, el cual se encuentra en el cromosoma 2q37. Esta es una proteína transmembranal conformada por 288 aminoácidos, con un peso total de 55 kDa (3, 12). El PD-1 es considerado un punto de control, ya que, mediante la unión de su ligando, permite o no llevar a cabo ciertas vías intracelulares de señalización (1). De igual modo, el PD-1 es parte de la superfamilia B7-CD28, por lo que tiene cierta similitud en su secuencia de aminoácidos con los CD28 y con los linfocitos T citotóxicos e inducibles (3). La estructura del PD-1 se caracteriza por tener un dominio extracelular similar a inmunoglobulinas (Igs), el cual es responsable de la interacción y la transducción de la señal hacia los dominios intracelulares. Este dominio extracelular dispone pliegues β unidos por medio de puentes de disulfuro y, en este dominio, se encuentra la hebra GFCC parte específica encargada de la unión del ligando (13). Esta parte de la estructura es hidrofóbica, pero tiene ciertas características de tamaño y carga que permiten la unión del ligando (2). Además, el receptor PD-1 posee un loop que une distintas hebras que son parte de su estructura; mediante este loop, las hebras C´ y D se acercan y contribuyen a la estabilidad de PD-1. Adicionalmente, hay un loop B-C, sin embargo, este es más flexible y es responsable de dar distintas conformaciones a PD-1 (ver Figura No. 1) (13, 14).

Intracelularmente, PD-1 cuenta con una cola citoplasmática formada por el dominio N-terminal y C-terminal con un residuo de tirosina cada una. Estas tirosinas son las que ejercen las acciones de señalización e inhibición, mediante fosforilaciones características del PD-1 (3). Una de estas tirosinas es conocida como un inmunoreceptor basado en tirosina, con un motif inhibitorio (ITIM) y la otra tirosina por su parte, es un inmunoreceptor basado en tirosina con un motif de cambio o switch (ITSM) (16, 17).

Figura No. 1. Estructura de PD-1

Se caracteriza por poseer un dominio extracelular responsable de la interacción y la transducción de la señal hacia los dominios intracelulares. El receptor PD-1 posee un loop mediante el cual las hebras C y D se acercan y contribuyen a la estabilidad de PD-1. Adicionalmente, hay un loop B-C que es más flexible (15).

Este receptor transmembranal se expresa en la superficie de células T, células B, monocitos, células naturales killers y células dendríticas (2, 18). Como se mencionó, PD-1 constituye un punto de control y ejerce acciones de regulación, las cuales se explicarán más adelante con detalle. Por ejemplo, en las células T CD8+ da un fenotipo exhausto o un agotamiento de estas células y les impide cumplir con sus funciones habituales (1, 19).

Ciertos factores pueden regular la expresión de PD-1 y ser potenciadores de la transcripción del gen pdcd1, entre los cuales destacan NFAT, NOTCH, FOXO1 e IRF9 (20). Además, su expresión también puede ser aumentada durante ciertas condiciones, como en infecciones crónicas, donde ocurre una desmetilación del promotor de PD-1 y, por tanto, una mayor expresión de este en células TCD8 (21). Asimismo, en cáncer se da un aumento de los factores antes mencionados como FOXO, interleuquinas, INFγ y activadores de la transcripción como STAT 3 y STAT 4, los cuales participan igualmente en la regulación positiva de la expresión de PD-1, incluso, se ha demostrado que está involucrado VEGF (3, 22).

El PD-1 tiene dos ligandos naturales: PD-L1, también conocido como B7-H1 o CD274 y PD-L2, también llamado B7-DC o CD273. Igual a PD-1, tanto PD-L1 como PD-L2 son proteínas transmembranales expresadas en la superficie de ciertas células (2, 23). PD-L1 es una glicoproteína de 33 kDa cuyo gen codificante se encuentra en el cromosoma 9p24 (24).

El ligando PD-L2 no se expresa de manera constitutiva; su expresión es inducible en la superficie de macrófagos, células dendríticas, mastocitos y algunas células B (2). En cambio, PD-L1 se presenta, constitutivamente, en células hematopoyéticas (macrófagos, células B, células dendríticas, células presentadoras de antígenos) y no hematopoyéticas (endotelio vascular, páncreas, placenta, testículos) y es regulado por estímulos externos (25). Además, PD-L1 se puede expresar en células cancerígenas, malignidades hematológicas y algunos virus; adicionalmente, puede tener una regulación positiva por un aumento en la producción de las especies reactivas de oxígeno y la activación de NF-ĸB. Podrían también ser parte de la estimulación ciertas interleucinas como IL-4, IL-10, TNF-α, IFNγ, VEGF y células NK (24).

Los ligandos poseen un N-terminal y un C-terminal. Por un lado, el N-terminal es el que se une a PD-1; por otro lado, el C-terminal podría ayudar a la unión, exponiendo el sitio de unión, aunque no está tan clara su función. Según estudios de modelos estructurales de la unión de PD-1 y PD-L1, se tiene una relación de 1:1; es decir, un PD-L1 se une a un PD-1, aunque en algún momento se pensó que PD-1 dimerizaba y luego, se unía PD-L1 (26). Al unirse se da una interacción proteína-proteína y en este caso, se da una interacción o un contacto de gran área por la manera en que se disponen las dos proteínas. Esta gran interacción, además de permitirse por las características del ligando-receptor, se facilita por ciertos arreglos estructurales que ocurren en el sitio de unión GFCC´́ (2, 27). Adicionalmente, estos cambios estabilizan la unión y la fortalecen. Se ha descrito que la afinidad de PD-1 es mayor por PD-L2 que por PD-L1, a pesar de que se registre la expresión de PD-L1 de manera predominante (13). De igual modo, cabe resaltar que ambos ligandos cumplen la misma función al unirse a PD-1 (3).

La vía de señalización PD-1/PD-L1 regula la inducción y el mantenimiento de la tolerancia periférica de las células T. El PD-L1 ejerce dicha función al expresarse en las células dendríticas tolerogénicas. Después de que ocurre la activación inicial de los linfocitos T, la unión PD-1/PD-L1 permite limitar la proliferación de células T autorreactivas y la producción de citocinas (3, 28).

En las células T, la interacción de PD-1 con su ligando induce la fosforilación del ITIM (inmunorreceptor basado en tirosina con un motif inhibitorio) y del ITSM (inmunorreceptor basado en tirosina con un motif de cambio) en el dominio intracelular de PD-1, lo cual conduce al reclutamiento de las proteínas tirosina fosfatasas que contienen el dominio SH2 (SHP-1 y SHP-2) (29). Estas fosfatasas desfosforilan diversas moléculas que participan en la vía de señalización del receptor de linfocitos T (TCR) (ver Figura No. 2) y así producen la represión de las vías PI3K-AKT/PKB y RAS-RAF-MEK-ERK (30). La señalización del TCR también es inhibida a través del bloqueo de la función de la tirosina quinasa específica de leucocitos (LCK) y la fosforilación de ZAP70 (3). Por consiguiente, esta vía suprime las funciones efectoras de los linfocitos T, la producción de citocinas y la expresión de proteínas de supervivencia celular como Bcl-xL (5). Además, bloquea la progresión del ciclo celular, la proliferación y la supervivencia de las células T, lo que contribuye a la pérdida de su función inmunitaria (ver Figura No. 3) (5, 31).

Por otro lado, se ha demostrado que este punto de control, ejerce un papel crucial dentro de la regulación del desarrollo y la función de las células T reguladoras (Treg), puesto que favorece la diferenciación de células T CD4+ en células Treg FOXP3+, mediante la regulación a la baja de AKT, mTOR y ERK2 y la regulación al alza de la molécula homóloga de fosfatasa y tensina (PTEN) que convierte PIP3 en PIP2 inactivo (ver Figura No. 3) (3). Dichos eventos evitan la fosforilación de la AKT y, por tanto, la activación de su mecanismo de señalización (3, 32). La vía PD-1/PD-L1 mantiene el fenotipo Treg, a partir de la inactivación de la asparaginil endopeptidasa (AEP), que es una proteasa involucrada en el procesamiento de antígenos en las células dendríticas y responsable de la desestabilización de FOXP3 en las Tregs (32, 33).

Figura No. 2. Expresión de moléculas co-inhibidoras en los linfocitos T. Adaptado de: Freeman, G. J. 2008 (36).

El mecanismo inhibidor de este eje difiere entre células T y B (32). En las células B, luego de la activación del PD-1, se recluta a la fosfatasa SHP-2 en el extremo C-terminal de PD-1, para desfosforilar las moléculas de señalización del receptor de linfocitos B (BCR), como Igα/β y SyK, lo cual inhibe las vías PI3K, ERK y PLCγ2 (34). Lo anterior, altera la movilización del calcio, detiene el crecimiento de los linfocitos B y debilita su respuesta inmunitaria a los antígenos (35).

De acuerdo con la Figura No. 2, el grado de respuesta de las células T activadas está modulado por señales inhibitorias mediadas por la interacción de CTLA-4 con CD80 y de PD-1 con PD-L1. La unión del receptor PD-1 con su ligando, activa una cascada de señalización que involucra el reclutamiento de las fosfatasas SHP-1 y SHP-2, lo cual reduce la respuesta del TCR y la actividad del linfocito T (29, 30).

Figura No. 3. Vía de señalización de PD-1/PD-L1. Adaptado de: Salmaninejad A, et al. 2019 (3).

En la Figura No. 3, el eje PD-1/PD-L1 atenúa la fosforilación de ZAP-70 mediada por LCK y la iniciación de vías de señalización descendentes, como las vías PI3K-AKT-mTOR y RAS-MEK-ERK, a través del reclutamiento de la SHP-2. Estas vías de señalización también inhiben la función de la CK2, por lo que el PTEN mantiene su actividad fosfatasa que suprime las señales de activación del TCR. En conjunto, esto conduce a la inhibición de la proliferación, crecimiento y supervivencia de las células T (3).

Expresión Ligando-Receptor

La inducción del eje PD-1/PD-L1 en los linfocitos T activados genera una señal inhibitoria que regula negativamente la actividad de las células T efectoras en los tejidos periféricos durante la inflamación. De esta forma, evita la autoinmunidad al promover la tolerancia a los autoantígenos (37). Este proceso es fundamental para la protección contra el daño tisular excesivo, cuando el sistema inmunológico se activa en respuesta a una infección (38).

En procesos inflamatorios, ocurre una regulación positiva de los ligandos PD-L1 y PD-L2. Como respuesta a citocinas proinflamatorias, principalmente IFN-γ, el PD-L1 es regulado por diversas células, entre estas: las hematopoyéticas, endoteliales y epiteliales (39). Asimismo, en presencia de citocinas como IL-4, el PD-L2 es regulado positivamente en células dendríticas y macrófagos (31). La expresión de PD-1 también está controlada por varias citocinas, incluidas el IFN-γ, IL-2, IL-7, IL-15 e IL-21, y este receptor se regula rápidamente en los linfocitos T después de la exposición a un antígeno afín; posteriormente, cuando se elimina el antígeno, disminuye su expresión (5).

Ahora bien, al considerar que PD-L1 está regulado positivamente en células hematopoyéticas y reticuloendoteliales, y que PD-1 se expresa en células T activadas, es razonable especular que la coexpresión de ligando y receptor en tejidos inflamados puede atenuar el daño tisular inmunomediado y contribuir al mantenimiento de la homeostasis (40). Como demostración de esta biología, en un estudio se generaron ratones deficientes de PD-1, los cuales desarrollaron fenotipos de enfermedades autoinmunes linfoproliferativas, acompañadas de una acumulación marcada de células inflamatorias en los órganos afectados, principalmente de linfocitos T CD4+ y CD8+ (5). Además, investigaciones recientes han informado que un polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) en el gen PDCD1, está asociado con el desarrollo de enfermedades autoinmunes como lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide y diabetes tipo 1 (39).

Se ha encontrado que una amplia variedad de neoplasias utilizan la supresión inmune mediada por PD-1 para escapar de la vigilancia inmunológica, entre ellas: cáncer gástrico, carcinoma urotelial, cáncer colorrectal, cáncer de ovario, carcinoma renal, cáncer de mama, cáncer de páncreas, cáncer de próstata, cáncer de pulmón de células no pequeñas, melanoma y neoplasias hematológicas (29, 39, 41). Las células tumorales que sobreexpresan PD-L1, se unen al receptor PD-1 de los linfocitos T para inhibir la respuesta inmune antitumoral (6). Además de las células tumorales, los ligandos PD-L1 y PD-L2 también se expresan en otros componentes celulares del microambiente tumoral (MAT), incluidos macrófagos, células dendríticas, células mieloides supresoras, fibroblastos estromales y células endoteliales (29). La sobreexpresión de PD-L1 está determinada por la existencia de diferentes mecanismos como, por ejemplo, las mutaciones de ALK y EGFR, la pérdida del PTEN o por la presencia de IFN-γ en el MAT (42). Para explicar las señales que regulan positivamente el PD-L1 en las neoplasias, se han descrito dos mecanismos: en primer lugar, la resistencia inmune innata y, en segundo lugar, la resistencia inmune adaptativa (43). En la resistencia innata, las células tumorales inducen la expresión de PD-L1, mediante vías de señalización oncogénicas constitutivas. Mientras que en la resistencia adaptativa el tumor utiliza la fisiología natural de la vía PD-1 como un mecanismo de evasión del sistema inmune; esto demuestra la adaptación de las células cancerígenas a las respuestas antitumorales endógenas dentro del MAT (31, 43, 44).

La actividad de la vía de PD-1/PD-L1 en el MAT promueve la supervivencia de las células tumorales a través de señales antiapoptóticas mediadas por PD-L1 e inhibe las vías de señalización que conducen a la activación de las células T reconocedoras de antígenos tumorales. Juntos, estos eventos inducen la tolerancia tumoral al inhibir a los linfocitos T efectores y de memoria, y favorecer la generación de linfocitos T agotados y Treg (29). De tal modo, la expresión de PD-L1 en tumores o en células inmunes infiltrantes, y su interacción con la respuesta inmune del huésped, proporcionan la base para la inmunoterapia contra el cáncer a través del bloqueo de este eje, especialmente en tumores positivos para PD-L1 (34, 38). Los inhibidores de PD-1/PD-L1 son una terapia atractiva, ya que, por medio de la liberación de las células T del estado de agotamiento, permiten revertir las condiciones inmunosupresoras (45). La expresión limitada de PD-L1 al MAT tiene implicación terapéutica, puesto que la terapia anti-PD1 puede evitar el desarrollo de autoinmunidad al actuar de manera específica en el tumor sin comprometer otros tejidos periféricos (6). Además, el mecanismo de resistencia adaptativa implica que cualquier tratamiento que induzca inmunidad antitumoral, proporcionará una sinergia terapéutica con el bloqueo de la vía PD-1 (31).

La evidencia preclínica del rol inhibidor de PD-1 proviene de varias fuentes: en primer lugar, los ratones knockout desarrollan autoinmunidad específica de cepa de aparición tardía; en un fondo C57BL/6 esto se manifiesta como glomerulonefritis esporádicas (46, 47). Por su parte, en ratones Balb/c esto también se representa con una miocardiopatía mediada por anticuerpos (48, 49) Así, estos hallazgos se extienden a modelos de autoinmunidad específica de órganos. En el contexto de los diabéticos no obesos (NOD), los ratones PD-1 KO desarrollan insulitis acelerada, así como una mayor producción de células T de citocinas efectoras (50, 51). En conjunto, estos datos sugieren que el eje PD-1/PD-L1 mantiene la tolerancia de las células T a antígenos expresados de forma persistente (52, 53).

Si bien, gran parte de estos trabajos se han centrado en las células T CD8+, estudios recientes han destacado el papel de PD-1 en otros tipos de células. Un conjunto de experimentos examinó el agotamiento agudo de células B que ocurre durante la infección por VIH, utilizando un modelo de primates. Aquí, se demostró que PD-1 interviene en el agotamiento de las células B de memoria activada y el bloqueo de PD-1 mejoró este efecto, restaurando los títulos de anticuerpos (54, 55, 56). Si bien la expresión de PD-1 en las células B se ha descrito anteriormente, estos datos recientes respaldan un papel potencial de PD-1 en la inmunidad de las células B; la importancia relativa de este mecanismo en pacientes con cáncer aún no se ha explorado.

Estos estudios permiten el conocimiento de las moléculas en el microambiente del tumor o en los ganglios linfáticos que drenan el tumor. Esto debería proporcionar información clave sobre las estrategias de tratamiento combinado para la exploración clínica.

Actualmente, se han aprobado fármacos inhibidores de PD-1 o PD-L1 para diversos tipos de cáncer, estos tienen como blanco el sistema inmune reprimido para ‘despertar’ la respuesta inmune antitumoral (44). Uno de estos fármacos es el Nivolumab, un inhibidor de PD-1 aprobado por la FDA en el 2014 como tratamiento de primera línea para melanoma avanzado y de segunda línea para cáncer de pulmón escamoso de células no pequeñas y cáncer de células renales. Asimismo, el Pembrolizumab es un inhibidor de PD-1, aprobado por la FDA en el 2016 como tratamiento de primera línea de melanoma metastásico y cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico (57). El Atezolizumab posee la particularidad de que es el primer inhibidor de PD-L1 aprobado por la FDA en 2016; ha sido utilizado como primera línea en el tratamiento de carcinoma urotelial metastásico y cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico cisplatino resistente (58, 59). El Avelumab y el Durvalumab son inhibidores de PD-L1, ambos fueron aprobados en el 2017 como tratamiento para el carcinoma urotelial (60, 61, 62).

En los últimos años se han realizado ensayos clínicos en tumores sólidos para valorar la velocidad de respuesta antitumoral de los inhibidores de PD-1. No obstante, se demostró que esta no fue tan elevada, por lo que, para mejorarla, se propone la necesidad de encontrar la mejor combinación terapéutica con otros tratamientos antitumorales como quimioterapia, radioterapia, terapia dirigida e inmunoterapia. Se realizó un estudio que analizó la combinación de inhibidores de PD-1 y PD-L1 con otros inhibidores de los puntos de control inmunitario; se utilizó Nivolumab e Ipilimumab y los resultados mostraron una mayor supervivencia libre de progresión cuando se dieron en combinación, en comparación con su uso en monoterapia. A pesar de esto, la incidencia de eventos adversos relacionados con el sistema inmunológico (irAEs, por sus siglas en inglés: immune related adverse events) aumentó en más del 50% (63).

Otra combinación que se ha estudiado es de quimioterapéuticos con inhibidores de PD-1 y se ha visto que sus resultados dependen de la adecuada escogencia de las drogas, la optimización de la dosis y el régimen que se utilice, así como del manejo adecuado de los efectos secundarios (57). Cabe recalcar que para considerar excelente un tratamiento contra el cáncer se necesita un equilibrio de costo, toxicidad, eficacia antitumoral y que sea un tratamiento apropiado para la condición de la persona (63).

El tratamiento con inhibidores de puntos de control inmunológico puede causar irAEs por desbalance en este sistema, estos agentes se dirigen a la inmunidad, por lo que pueden producir reacciones inmunitarias anormales y generar toxicidad que afecta la piel, los pulmones, el intestino, el hígado y otros tejidos (64, 65). Estos irAEs pueden ser graves, requerir suspensión de la terapia e, incluso, pueden causar la muerte (66). Se realizaron estudios sobre estos y se obtuvo que la incidencia global en pacientes tratados con agentes anti PD-1/PD-L1 fue de 26, 82% en cualquier grado de severidad y de 6, 10% en alto grado de severidad; además, se estudiaron los fármacos por separado y se observó que la incidencia de irAEs en cualquier grado de severidad para Pembrolizumab fue 18, 50%, para Atezolizumab, 16, 67% y Nivolumab, 48%; con respecto a alto grado de severidad, el Pembrolizumab tuvo 5, 10%, el Atezolizumab tuvo 5, 28% y el Nivolumab, 8, 25% (67).

Las irAEs más comunes de cualquier grado, causadas por Nivolumab fueron, en primer lugar, en piel (principalmente rash y prurito), seguido por tracto gastrointestinal (diarrea), sistema endocrino (hipotiroidismo), hígado (aumento de ALT y AST), pulmón (neumonitis) y riñón (incidencia muy baja de falla renal aguda y nefritis); y los de alto grado de severidad se dieron en TGI e hígado. El irAE con mayor incidencia en el tratamiento con Pembrolizumab fue el hipotiroidismo. La incidencia más alta de cualquier irAEs asociado a Nivolumab y Pembrolizumab se dio en el tratamiento de melanomas en primer lugar y de cáncer de pulmón de células no pequeñas en segundo lugar. Los irAEs más severos ocurrieron en el tratamiento con Nivolumab de melanomas. Finalmente, se concluye que el patrón de aparición de irAEs en pacientes oncológicos tratados con agentes anti PD-1/PD-L1 está relacionado con el medicamento y con el tipo de tumor y no posee relación con la dosis administrada (67).

Al ser una terapia innovadora, es relevante realizar una comparación con la terapia convencional, como la quimioterapia; por lo que se realizaron pruebas y estas arrojaron que los inhibidores de PD-1/PD-L1 mostraron un riesgo significativamente menor de fatiga, neuropatía sensitiva, diarrea, toxicidad hematológica, anorexia, náuseas y constipación. Sin embargo, estos mostraron un riesgo mayor de irAEs, como rash, prurito, colitis, elevación de aminotransferasas, hipotiroidismo, hipertiroidismo y neumonitis. En general, los inhibidores de PD-1/PD-L1 son mejor tolerados que la quimioterapia y la evidencia de riesgo/beneficio es más favorable en pacientes con cáncer avanzado. Por último, el grupo de inhibidores de PD-1/PD-L1 mostró una menor incidencia de discontinuación de tratamiento debido a toxicidades en comparación con la quimioterapia (68).

En comparación con la quimioterapia, también se han demostrado mayores tasas de respuesta, remisión y, en general, mejores tasas de supervivencia en gran cantidad de tumores. La eficacia de los inhibidores de la vía PD-1/PD-L1 se ha demostrado en más de 15 tipos de tumores con altas tasas de éxito (64). A pesar de que muchos de los tratamientos, como: Nivolumab, Pembrolizumab, Pidilizumab, Atezolizumab, Durvalumab y Avelumab, comparten resultados positivos en tipos similares de neoplasias, algunos demostraron superioridad (ver Tabla No. 1), como se rescata en un estudio sobre Pidilizumab, con una dosis menor se consigue la misma respuesta en diferentes tipos de neoplasias hematológicas (69).

Los biomarcadores inmunológicos se pueden dividir en: biomarcadores derivados de tumores y biomarcadores derivados del sistema inmune.

Con respecto a los marcadores derivados de tumores, estos pueden constar de antígenos exclusivos de las células malignas o de antígenos que también se encuentran en las células no cancerígenas, pero que se expresan de forma aberrante en las células tumorales. Adicionalmente, entre los biomarcadores derivados del sistema inmune se pueden utilizar aquellos en sangre periférica como: neutrófilos, eosinófilos, linfocitos, citoquinas, anticuerpos tumorales específicos y células T reactivas a antígenos (70, 71).

La expresión de PD-L1 en células tumorales y células inmunes infiltrantes de tumores se asocia con una mayor respuesta a anticuerpos anti-PD-1/PD-L1 en tumores sólidos; mientras que algunos pacientes con baja expresión de PD-L1 podrían responder de forma limitada al tratamiento. Asimismo, la expresión de PD-L1 se encuentra elevada en una gran variedad de tipos de cáncer y normalmente se vería relacionada con un pronóstico (3, 72)

Tabla No. 1. Fármacos inhibidores de la vía PD-1/PD-L1 y sus respectivas funciones

Fármaco

Punto que inhibe

Función

Nivolumab

PD-1

Tratamiento de primera línea para melanoma avanzado

Tratamiento de segunda línea para cáncer de pulmón escamoso de células no pequeñas y cáncer de células renales

Pembrolizumab

PD-1

Tratamiento de primera línea de melanoma metastásico y cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico

Atezolizumab

PD-L1

Tratamiento de primera línea de carcinoma urotelial metastásico y cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico cisplatino resistente

Avelumab

PD-L1

Tratamiento de carcinoma urotelial

Durvalumab

PD-L1

Tratamiento de carcinoma urotelial

Pidilizumab

PD-1

Potente en el tratamiento de diferentes tipos de neoplasias hematológicas

No obstante, el patrón de expresión de PD-1 y PD-L1 no constituye un marcador predictivo óptimo para diagnosticar todos los tipos de cáncer, debido a que la muestra a biopsiar puede no identificar de forma adecuada la expresión de los marcadores; los niveles de PD-L1 pueden variar entre pacientes, el tiempo de recolección de la muestra puede ser muy largo, pueden existir variaciones en las condiciones ambientales de almacenamiento o técnicas inadecuadas de inmunohistoquímica, entre otras.

A pesar de lo anterior, cabe destacar que la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, por sus siglas en inglés) sí ha aprobado una prueba de inmunohistoquímica como coadyuvante en el diagnóstico para tratamiento de cáncer de pulmón de células no pequeñas (72, 73). Para detectar la expresión de PD-L1 se utilizan distintas técnicas de tinción y anticuerpos, la más reconocida es la tinción de inmunohistoquímica. En diferentes ensayos clínicos se han utilizado anticuerpos contra PD-L1 como 28-8, 22C3, E1L3N, SP142 y SP263 (74).

Al tomar en consideración la complejidad de la regulación de las células T, otros componentes del microambiente tumoral pueden resultar útiles como biomarcadores tumorales en conjunto con la expresión de PD-1 y PD-L1. Uno de estos aspectos que puede ayudar a predecir el beneficio de la terapia son los perfiles caliente y frío del microambiente tumoral. El perfil caliente se asocia a una mayor densidad de linfocitos CD8, células mieloides, células monocíticas, quimiocinas, entre otras células proinflamatorias, mientras que el perfil frío o no-inflamado se relaciona a citoquinas asociadas a inmunosupresión o tolerancia (75). La respuesta clínica a la terapia anti-PD-1/PD-L1 se reporta con más frecuencia en pacientes con tumores inflamados (76, 77).

Al evaluar la expresión de PD-L1 en tumores, deben tomarse en cuenta factores tanto espaciales como temporales en cuanto a la técnica de inmunohistoquímica. Temporalmente, por ejemplo, podría presentarse la variable de que el espécimen haya sido tomado una vez que finalizara la sobreexpresión de PD-L1 en el microambiente tumoral. Por lo cual, la evaluación de la expresión de este marcador, en un único momento, podría no representar la condición real del paciente. Espacialmente, cobra importancia que las tomas de muestras deben ser obtenidas de distintos sitios. Esto debido, principalmente, a que la expresión de PD-L1 posee dos patrones, uno focal y otro difuso, por lo cual un muestreo inadecuado podría proveer un resultado engañoso, dada la naturaleza focal de su expresión (3).

A pesar del entendido de que la selección del sitio óptimo para la toma de muestras sigue siendo un desafío para el personal médico, la expresión de PD-L1 en la superficie de células tumorales e inmunes previo a la aplicación de la inmunoterapia podría resultar de gran beneficio, a pesar de no ser un marcador predictivo absoluto (3).

La necesidad de señalización de interferón gamma (IFN-γ) en respuesta a la inmunidad antitumoral, ha sido demostrada; es decir, la señalización moderada de PD-1 inhibe la producción de IFN-γ, por lo que se expone que este podría ser un biomarcador para esta terapia. Aún así, es necesario realizar más estudios para valorar cuán fiable y estable es. Asimismo, la combinación de la prueba de PD-L1 con la evaluación de los linfocitos infiltrantes tumorales puede mejorar la especificidad al distinguir la expresión adaptativa, la cual es impulsada por IFN-γ y asociada a linfocitos T citotóxicos de la expresión constitutiva. Esta última no es inmunomediada (78). Las mutaciones, en los genes de reparación de desajustes en las células tumorales, conducen a una gran cantidad de mutaciones genéticas en los tumores que están relacionadas con una mayor respuesta a este tipo de inmunoterapia.

También, como método no invasivo y cuantitativo, la evaluación radiológica puede proporcionar grandes beneficios clínicos para el desarrollo de biomarcadores predictivos. La evaluación de imágenes moleculares, de igual manera, puede ser útil para predecir la respuesta a la inmunoterapia durante el tratamiento (74).

Por eso, establecer biomarcadores predictivos para la inmunoterapia de puntos de control es muy importante para un mayor desarrollo hacia la medicina de precisión y, principalmente, para maximizar los beneficios terapéuticos; su desarrollo necesita un enfoque combinado basado en enfoques multidisciplinarios (62).

Al curso MR-0310 de Farmacología Básica II, Escuela de Medicina, Universidad de Costa Rica, puesto que otorgó la oportunidad de realizar la presente revisión. Las autoras agradecen a Karen Rivera Zeledón por los diseños de las imágenes y a Merlin Alvarado por la traducción.

FINANCIAMIENTO No existieron fuentes de financiamiento. Los costos fueron asumidos por todos los autores.

Las personas autoras declaran que no existió ningún conflicto de intereses en la ejecución del presente artículo.

Reyes Moreno, Ledis

Correo: ledis.reyes@ucr.ac.cr

Nombre del autor

Labores realizadas

Arce Araya, Angélica

Revisión y redacción del mecanismo de señalización y expresión ligando- receptor

Participación en la elaboración de figuras del trabajo final

Participación activa en la discusión de los resultados

Revisión y corrección de la versión final del trabajo

Hernández García, Carolina

Revisión y contribuciones a la introducción

Revisión y redacción de la estructura ligando y receptor

Participación activa en la discusión de resultados

Revisión de la bibliografía: formato y orden numérico

Revisión de la versión final del trabajo

Mata Jinesta, Valeria

Revisión y redacción de la parte de fármacos, y realización de la tabla

Participación activa en la discusión de los resultados

Realización de correcciones en la versión final del trabajo

Neily Younes, Paula

Revisión y redacción del resumen

Redacción inicial de los biomarcadores

Participación activa en la discusión del estudio

Revisión y corrección de la versión final del trabajo

Reyes Moreno, Ledis

Revisión y redacción de los modelos preclínicos

Participar activamente en la discusión de los resultados

Revisión y aprobación de la versión final del trabajo

Coordinación

Serrano Silva, María Belén

Revisión y redacción de la parte del mecanismo de acción

Revisión y redacción de la introducción y las conclusiones del trabajo

Ordenar y revisar las referencias bibliográficas

Ulate Sancho, Carolina

Revisión y redacción de la metodología

Aportes en la redacción inicial de fármacos y biomarcadores

Redacción inicial del resumen

Participación activa en la discusión de los resultados

Revisión y realización de correcciones en la versión final del trabajo